Directora: Dra. Mirta Giordano
Investigador Principal CONICET
giordanomirta@gmail.com
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  Co-Directora: Dra. Romina Gamberale
Investigador IndependienteCONICET
rominagamberale@gmail.com
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INTEGRANTES:

  • Dr. Jeremías Galletti. Investigador Adjunto Clínico CONICET
  • Dra. Mercedes Borge. Investigadora Asistente CONICET. Directora: R. Gamberale
  • Dra. Belén Almejún. Becaria Postdoctoral de CONICET. Directora: R. Gamberale
  • Lic. Enrique Podaza. Becario doctoral CONICET. Directora: M Giordano
  • Bioq. Denise Risnik. Becaria doctoral CONICET. Directora: M Giordano
  • Lic. Mauricio Guzmán. Becario doctoral CONICET. Director: J Galletti
  • Lic. Ana Colado. Becaria Doctoral de CONICET. Directora: R. Gamberale
  • Lic. Esteban Elías. Beca Doctoral ANPCyT. Dir.: Dra. Romina Gamberale.
  • Med. Hematólogo Gregorio Cordini. Tesista Doctoral. Dir.: Dra. Romina Gamberale
  • Lic. Maricef Vergara Rubio. Bec. Doctoral ANPCyT. Dra. Romina Gamberale
 
 

LINEAS DE TRABAJO

Nuestro trabajo se focaliza en los linfocitos B normales y leucémicos. En particular, estudiamos la interacción de las células B de leucemia linfática crónica (LLC) con el microambiente tumoral para entender el proceso que conduce al inicio y progresión de esta leucemia. Consideramos que incrementar el conocimiento acerca de la etiopatología de la LLC permitirá, en un futuro, la implementación de nuevas herramientas terapéuticas que logren curar esta enfermedad.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Estudio del microambiente tumoral en la leucemia linfática crónica de células B y su impacto en la respuesta al tratamiento.
Es sabido que los eventos importantes para el inicio y progresión de la enfermedad tienen lugar en los órganos linfoides, dentro de estructuras histológicas denominadas centros proliferantes. Allí, las células leucémicas proliferan gracias a las señales recibidas a través del receptor antigénico del clon leucémico (BCR) y de señales que les brindan los linfocitos T activados, el estroma y distintas las células de estirpe mieloide. Nuestro objetivo es incrementar el conocimiento en relación a la biología de la LLC estudiando cómo el microambiente tumoral favorece la acumulación del clon leucémico. Asimismo estamos interesados en el estudio de los agentes terapéuticos, tanto los que se emplean de rutina, como son la quimioterapia y los anticuerpos monoclonales, como los nuevos inhibidores de las tirosinas quinasas asociadas al BCR y los inhibidores de bcl-2, intentando comprender cómo se modula su funcionalidad por el microambiente tumoral.

Estudio del papel de la esfingosina 1 fosfato en la leucemia linfática crónica.
Las señales que recibe el clon leucémico en los nichos de supervivencia presentes en los órganos linfáticos favorecen su acumulación. Nuestro grupo se encuentra estudiando a la esfingosina 1 fosfato (S1P), un potente metabolito de los esfingolípidos, que permite el egreso de los linfocitos de los órganos linfoides. Recientemente reportamos que las señales del microambiente tumoral favorecen la retención del clon leucémico en estos sitios ya que logran reducir la expresión del principal receptor para S1P. Asimismo vimos que el inhibidor de la tirosina quinasa syk R406 incrementa su expresión, lo cual podría explicar la salida de células leucémicas hacia la circulación que se observa luego del tratamiento in vivo de los pacientes con esta droga (Fostamatinib). Actualmente estamos interesados en el estudio de distintas estrategias que permitan favorecer la salida del clon leucémico de los nichos de supervivencia. Por otro lado, dado que además de estar involucrado en la migración celular, la producción endógena de S1P favorece la sobrevida y activación de distintos tipos celulares, evaluaremos su rol en LLC. Nos centraremos en el estudio de las quinasas que lo producen y las liasas que lo degradan ya que existe una expresión anormal de las mismas en otros tipos de neoplasias, analizando cómo impactan en su expresión y funcionalidad las señales del microambiente tumoral y el tratamiento con los agentes terapéuticos.

Estudio de la actividad funcional de los neutrófilos de pacientes con leucemia linfática crónica
Las infecciones recurrentes por bacterias capsuladas constituyen la principal causa de morbi-mortalidad de los pacientes LLC. Es sabido que los neutrófilos cumplen un papel fundamental en la defensa contra estas infecciones. Sin embargo, hay pocos datos sobre la funcionalidad de los neutrófilos en esta leucemia. Nuestro objetivo es analizar en forma comparativa las principales funciones mediadas por los neutrófilos (fagocitosis, estallido respiratorio, formación de trampas extracelulares) de pacientes LLC en distintos estadios de la enfermedad y de dadores sanos. 

Evaluación de la tolerancia inmune conjuntival y de su modulación farmacológica en modelos murinos de enfermedad de superficie ocular
La enfermedad crónica de superficie ocular reconoce un mecanismo inmunológico subyacente a la disfunción conjuntival que se evidencia por los hallazgos histopatológicos y la respuesta parcial al tratamiento tópico con corticoides y ciclosporina A. Sin embargo, la función inmune de la conjuntiva es poco conocida en condiciones basales. El objetivo general de esta línea de investigación liderada por el Dr Galletti es el estudio de la tolerancia inmunológica conjuntival como mecanismo fisiopatogénico y de su modulación como estrategia terapéutica. Los estudios se realizan en un modelo de ojo seco evaporativo y en un modelo de lesión corneal por álcali.

 
 
PUBLICACIONES
  1. Sphingosine kinase 1 participates in the activation, proliferation and survival of chronic lymphocytic leukemia cells.
    Almejún MB, Borge M, Colado A, Elías EE, Podaza E, Risnik D, De Brasi CD, Stanganelli C, Slavutsky I, Cabrejo M, Fernández-Grecco H, Bezares RF, Cranco S, Burgos RÁ, Sánchez-Ávalos JC, Oppezzo P, Giordano M, Gamberale R.
    Haematologica. 2017 Jul;102(7):e257-e260. doi: 10.3324/haematol.2017.167353. Epub 2017 Mar 30. No abstract available.
    PMID:28360148
  2. The kinase inhibitors R406 and GS-9973 impair T cell functions and macrophage-mediated anti-tumor activity of rituximab in chronic lymphocytic leukemia patients.
    Colado A, Almejún MB, Podaza E, Risnik D, Stanganelli C, Elías EE, Dos Santos P, Slavutsky I, Fernández Grecco H, Cabrejo M, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R, Borge M.
    Cancer ImmunolImmunother. 2017 Apr;66(4):461-473. doi: 10.1007/s00262-016-1946-y. Epub 2016 Dec 23.
    PMID: 28011996
  3. Mucosal immune tolerance at the ocular surface in health and disease.
    Galletti JG, Guzmán M, Giordano MN.
    Immunology. 2017 Apr;150(4):397-407. doi: 10.1111/imm.12716. Epub 2017 Feb 20. Review.
    PMID:28108991
  4. Neutrophils from chronic lymphocytic leukemia patients exhibit an increased capacity to release extracellular traps (NETs).
    Podaza E, Sabbione F, Risnik D, Borge M, Almejún MB, Colado A, Fernández-Grecco H, Cabrejo M, Bezares RF, Trevani A, Gamberale R, Giordano M.
    Cancer ImmunolImmunother. 2017 Jan;66(1):77-89. doi: 10.1007/s00262-016-1921-7. Epub 2016 Oct 28.
    PMID:27796477
  5. Soluble RANKL production by leukemic cells in a case of chronic lymphocytic leukemia with bone destruction.
    Borge M, Delpino MV, Podaza E, Stanganelli C, Palau-Nagore V, Roisman A, Slavutsky I, Palacios MF, Ledesma I, Arra A, Díaz A, Giordano M, Gamberale R, Bezares RF.
    Leuk Lymphoma. 2016 Oct;57(10):2468-71. doi: 10.3109/10428194.2016.1151506. Epub 2016 Feb 25. No abstractavailable.
    PMID:26911473
  6. Mucosal tolerance disruption favors disease progression in an extraorbital lacrimal gland excision model of murine dry eye.
    Guzmán M, Keitelman I, Sabbione F, Trevani AS, Giordano MN, Galletti JG.
    Exp Eye Res. 2016 Oct;151:19-22. doi: 10.1016/j.exer.2016.07.004. Epub 2016 Jul 18. Review.
    PMID: 27443502
  7. Desiccating stress-induced disruption of ocular surface immune tolerance drives dry eye disease.
    Guzmán M, Keitelman I, Sabbione F, Trevani AS, Giordano MN, Galletti JG.
    ClinExpImmunol. 2016 May;184(2):248-56. doi: 10.1111/cei.12759. Epub 2016 Feb 15.
    PMID:26690299Ibrutinib impairs the phagocytosis of rituximab-coated leukemic cells from chronic lymphocytic leukemia patients by human macrophages. 
    Borge M, Belén Almejún M, Podaza E, Colado A, Fernández Grecco H, Cabrejo M, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R.
    Haematologica. 2015 Apr;100(4):e140-2. doi: 10.3324/haematol.2014.119669. Epub 2015 Jan 23. No abstract available.
    PMID:25616578
  8. Surface localization of high-mobility group nucleosome-binding protein 2 on leukemic B cells from patients with chronic lymphocytic leukemia is related to secondary autoimmune hemolytic anemia. 
    Morande PE, Borge M, Abreu C, Galletti J, Zanetti SR, Nannini P, Bezares RF, Pantano S, Dighiero G, Oppezzo P, Gamberale R, Giordano M.
    Leuk Lymphoma. 2015 Apr;56(4):1115-22. doi: 10.3109/10428194.2014.957205. Epub 2015 Jan 21.
    PMID:25156469
  9. Multivariate Analysis of the Ocular Response Analyzer's Corneal Deformation Response Curve for Early Keratoconus Detection. Galletti JD, Ruiseñor Vázquez PR, Fuentes Bonthoux F, Pförtner T, Galletti JG. J Ophthalmol. 2015;2015:496382. doi: 10.1155/2015/496382. Epub 2015 May 14
  10. Corneal asymmetry analysis by pentacam scheimpflug tomography for keratoconus diagnosis. Galletti JD, Ruiseñor Vázquez PR, Minguez N, Delrivo M, Bonthoux FF, Pförtner T, Galletti JG. J Refract Surg. 2015 Feb;31(2):116-23. doi: 10.3928/1081597X-20150122-07
  11. Restoring conjunctival tolerance by topical nuclear factor-κB inhibitors reduces preservative-facilitated allergic conjunctivitis in mice. 
    Guzmán M, Sabbione F, Gabelloni ML, Vanzulli S, Trevani AS, Giordano MN, Galletti JG.
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Sep 4;55(9):6116-26. doi: 10.1167/iovs.14-14075.
    PMID:25190648
  12. The expression of sphingosine-1 phosphate receptor-1 in chronic lymphocytic leukemia cells is impaired by tumor microenvironmental signals and enhanced by piceatannol and R406. 
    Borge M, Remes Lenicov F, Nannini PR, de los Ríos Alicandú MM, Podaza E, Ceballos A, Fernández Grecco H, Cabrejo M, Bezares RF, Morande PE, Oppezzo P, Giordano M, Gamberale R.
    J Immunol. 2014 Sep 15;193(6):3165-74. doi: 10.4049/jimmunol.1400547. Epub 2014 Aug 15.
    PMID:25127862
  13. Galectins in hematological malignancies. 
    Giordano M, Croci DO, Rabinovich GA.
    CurrOpinHematol. 2013 Jul;20(4):327-35. doi: 10.1097/MOH.0b013e328362370f. Review.
    PMID:23695449
  14. Methylation status regulates lipoprotein lipase expression in chronic lymphocytic leukemia. 
    Abreu C, Moreno P, Palacios F, Borge M, Morande P, Landoni AI, Gabus R, Dighiero G, Giordano M, Gamberale R, Oppezzo P.
    Leuk Lymphoma. 2013 Aug;54(8):1844-8. doi: 10.3109/10428194.2013.796057. Epub 2013 Jun 21.
    PMID:23614796
  15. CXCL12 is a costimulator for CD4+ T cell activation and proliferation in chronic lymphocytic leukemia patients. 
    Borge M, Nannini PR, Morande PE, Jancic C, Bistmans A, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R.
    Cancer ImmunolImmunother. 2013 Jan;62(1):113-24. doi: 10.1007/s00262-012-1320-7. Epub 2012 Jul 29.
    PMID:22842611
  16. The cytotoxic activity of Aplidin in chronic lymphocytic leukemia (CLL) is mediated by a direct effect on leukemic cells and an indirect effect on monocyte-derived cells. 
    Morande PE, Zanetti SR, Borge M, Nannini P, Jancic C, Bezares RF, Bitsmans A, González M, Rodríguez AL, Galmarini CM, Gamberale R, Giordano M.
    Invest New Drugs. 2012 Oct;30(5):1830-40. doi: 10.1007/s10637-011-9740-3. Epub 2011 Sep 2.
    PMID:21887502
  17. CCR4 expression in a case of cutaneous Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and in CLL patients with no skin manifestations. 
    Nannini PR, Borge M, Mikolaitis VC, Abreu C, Morande PE, Zanetti SR, Oppezzo P, Palacios F, Ledesma I, Bezares RF, Giordano M, Gamberale R.
    Eur J Haematol. 2011 Jul;87(1):80-6. doi: 10.1111/j.1600-0609.2011.01613.x.
    PMID:21443542
 
 
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